Algunas aproximaciones cronoterapéuticas ayudan a disminuir la ocurrencia de reacciones adversas y mejorar la tolerancia al medicamento, lo que incrementa el cumplimiento del tratamiento, mientras la mayoría se recomiendan para mejorar su eficacia terapéutica.
La administración eficaz tiempo-dependiente parece no ser una característica común de una droga dentro de su clase terapéutica o estructural, sino que se relaciona a clases de drogas, estatus fisiopatológico del paciente, síntomas clínicos y feedback de los pacientes.
Los médicos deben saber que clase de droga tiene los requisitos para un óptimo horario de las dosis, de manera de obtener la mejor eficacia y la menor incidencia de efectos adversos estableciendo un esquema de administración racional de esta. A fin de promover el cumplimiento de la medicación, es esencial, entre otras, explicar al paciente las diferencias entre la administración convencional y la cronoterapéutica, así como los beneficios de esta última. Es muy importante insistir en que NO CAMBIE LA PRESENTACIÓN (o el medicamento) prescrita, ya que todas las presentaciones de un mismo producto no tienen las mismas propiedades farmacocinéticas, más aún cuando es cambiada la prescripción por otro producto, incluso con el mismo principio activo.
Si un paciente es cambiado de un régimen convencional a un régimen cronoterapéutico y no se le explica la importancia de tomar su medicación a una determinada hora o éste no entienda completamente los fundamentos detrás de dicho cambio, esto puede resultar en pobre cumplimiento de la medicación o aún peor, que el paciente no siga tomando la medicina porque no vea mejoría o incluso tenga empeoramiento de su patología.
Desafortunadamente en algunas oportunidades el medicamento es tomado en horarios inconvenientes, no por falta de cumplimiento del paciente, sino por indicación errónea del médico tratante que desconoce las características cronoterapéuticas del producto.
Inhibidores de la secreción ácida gástrica (también llamados "protectores gástricos")
Los inhibidores de la bomba de protones (IBP: omeprazol, lansoprazol, etc) y los antagonistas de los receptores H2 (AsRH2: ranitidina, famotidina, etc) son dos clases de drogas supresoras de la secreción ácida usadas para el alivio de los síntomas, curación de la esofagitis erosiva, resolución de las úlceras pépticas, reducción del riesgo de daño de la mucosa por el uso de anti-inflamatorios no esteroideos y prevención de la recurrencia, entre los más importantes.
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Se ha visto que el horario óptimo de administración de los IBPs depende de la clase de IBP, los síntomas clínicos e incluso del feedback del paciente.
Dosis matutinas de pantoprazol fueron significativamente superiores a las nocturnas con respecto al pH intragástrico en 24h y debe ser prescrito en esta forma para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el ácido.
De la misma manera, dosis matutinas de omeprazol y lansoprazol son preferibles para pacientes con reflujo inducido por actividad física, mientras que dosis nocturnas son proferibles para pacientes con reflujo nocturno.
Es muy importante hacer notar que para que dichas drogas se absorban debidamente, deben ingerirse con el estómago VACÍO, preferiblemente con agua.
Dosis nocturnas de rabeprazol normalizan más efectivamente la exposición total esofágica y proveen mejor control de la enfermedad por reflujo nocturno gastro-esofágico que las dosis matutinas.
De la misma manera los AsRH2, una dosis temprano en la noche (6:00pm) provee mejor control de la acidez nocturna y un control más satisfactorio de la acidez en 24h que una dosis antes de acostarse (10pm)
Drogas que actúan en el sistema cardiovascular
En el paciente cardiovascular, la cronoterapia mejoraría la prevención y tratamiento de las enfermedades de acuerdo con las variaciones circadianas y a las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de las drogas utilizadas.
Bloqueadores de los Canales de Calcio
Varios estudios han comparado la eficacia de la administración matutina vs nocturna de los bloqueadores de los canales de calcio en pacientes con hipertensión esencial. El efecto de la administración tiempo-dependiente en la presión arterial parece no ser una característica común de este grupo de medicamentos. Esta se relaciona a la clase específica de bloqueante de calcio:
Nifedipina GITS:
En pacientes hipertensos esenciales estadio 1-2, la eficacia de 60 mg/día de nifedipina GITS, (sistema terapéutico gastrointestinal, por sus siglas en inglés) en no respondedores a la dosis inicial de 30 mg/día fue el doble con la administración antes de acostarse, al compararse con la dosis matutina. Además, la administración matutina reduce significativamente la incidencia de edema en 91% y el total de efectos adversos en un 74% cuando se compara con la dosis matutina. La hora de la dosis de la nifedipina de 30mg GITS no tiene impacto en la eficacia terapéutica. Aunque la dosificación una vez diaria no es la dosificación establecida, el aumento de su eficacia de esta presentación de 60mg GITS en la noche debe tomarse en cuenta en el momento de su prescripción.
Amlodipina:
En un estudio abierto aleatorio cruzado durante 3 semanas se vió que en pacientes con hipertensión arterial esencial leve a moderada las dosis matutinas de amlodipina bajaron ligeramente más que la dosis nocturna la presión arterial, aunque la diferencia no alcanzó significancia estadística, sin embargo, en un estudio chino de 6 semanas de duración se encontró que la presión diastólica en 24 horas y la presión arterial nocturna fueron significativamente mayores con dosis nocturnas comparadas con dosis matutinas. La caida nocturna de la presión arterial fue mayor con las dosis matutinas que con dosis nocturnas. Así, aunque la dosis diaria de amlodipina no está establecida en el inserto del empaque de amlodipina original, la hora óptima para la dosis diaria de amlodipina es en la mañana.
Bloqueadores de los Receptores de Angiotensina II
Aunque la dosificación una vez al día no está especificada en los insertos de los productos originales de: irbesartan, valsartan, telmisartan, candesartan y olmesartan, la eficacia de la administración matutina vs nocturna del bloqueador del receptor de angiotensina II (BRA) en pacientes con hipertensión esencial fue comparada en diversos estudios. Hallazgos inconsistentes fueron identificados: La administración eficaz tiempo-dependiente parece no ser una característica comun de los BRA. Esta se relaciona con la clase de BRA y el estatus del paciente.
Los efectos de la administración tiempo-dependiente del losartan no han sido documentados.
No hubo diferencias significativas en la eficacia antihipertensiva entre los esquemas de administración matutina vs nocturna de irbesartan en pacientes no complicados con hipertensión leve a moderada, ni tampoco con los esquemas de olmesartan, por lo que la administración puede ser en cualquier horario (siempre y cuando sea en un mismo horario).
El tiempo óptimo para la administración de valsartan es al acostarse.
La administración al acostarse, opuesta a la administración durante la actividad diaria mejora la disminución de la presión arterial durante el sueño. Esto también resulta en un incremento significativo en el porcentaje de pacientes controlados después del tratamiento y una significante reducción en la excreción de albúmina.
Con respecto al telmisartan, inicialmente se recomendaba tomarlo en la mañana. Recientemente se ha recomendado la dosis al acostarse ya que esta dosificación mejora la disminución de la presión arterial durante el sueño, sin pérdida en la efectividad en las 24 horas, alcanzando significativamente mejor regulación de la presión arterial nocturna en pacientes con hipertensión esencial, aunque puede ser escogido de acuerdo al patrón del paciente.
Para el candesartan, la hora óptima de la dosis es al levantarse en la mañana.
La eficacia del candesartan fue evaluada después de 3 meses de terapia antihipertensiva en 60 pacientes de 60 ± 6 años con hipertensión leve-moderada. La administración al levantarse proveyó un control superior de 24h y durante el día.
Inhibidores de la Enzima Convertidora de la Angiotensina
A pesar de que la dosificación una vez diaria no está definida todavía en los insertos de los empaques de benazepril, quinapril y ramipril, la eficacia de la administración matutina vs nocturna de los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) en hipertensión esencial fue comparada en múltiples estudios clínicos.
En un estudio ciego cruzado en pacientes hipertensos que recibieron una dosis única de 10 mg de benazepril se concluyó que la administración matutina cubre más efectivamente las 24 horas que la administración nocturna. Para el perindopril (4 mg), el efecto de la reducción del pico matutino de presión arterial tiende a ser mayor con la dosis suministrada a las 9:00 pm. Sin embargo, la dosis de las 9:00 am tiene un efecto que persiste por >24h y el efecto de la dosis de las 9:00 pm se ha disipado 18 horas posterior a la misma, lo que indica que la cronobiología tiene importantes efectos en la acción de la droga. Actualmente, la dosis matutina es recomendada en la información de prescripción del producto en Francia.
La administración nocturna del quinapril (20 mg) parece preferible debido a que produce un más sostenible y estable control de la presión arterial en 24h, comparado con la dosis matutina, probablemente debido a una modulación favorable de la inhibición de la IECA tisular o a un efecto en el aumento de presión aterial adrenérgico-inducido que ocurre temprano en la mañana. Se ha observado una pérdida de efectividad durante la noche si el quinapril es dado en la mañana.
La hora óptima para la dosificación del ramipril es en la noche o incluso antes de acostarse. La ingesta nocturna de 5mg de ramipril tiene un significativo más favorable efecto en la hemodinamia que la dosis matutina en pacientes con hipertensión esencial. Los efectos benéficos en la mortalidad y morbilidad cardiovascular vistos con ramipril vistos en el Heart Outcomes Prevention Evaluation study fueron vistos en los participantes de la cohorte de pacientes que recibieron ramipril antes de acostarse.
Los cambios de presión arterial como resultado de la administración una vez al día de 20 mg de lisinopril a 3 diferentes horas (8:00 am, 4:00 pm y 10:00 pm) fueron estudiados en 40 pacientes con hipertensión arterial leve a moderada. El análisis cronobiológico mostró una mayor reducción de la presión arterial sistólica y diastólica matutina después de la dosis de las 10:00 pm, aunque el ritmo circadiano de la presión arterial no se modificó. Una posible explicación de su mayor eficacia con ese horario de administración es que las concentraciones pico séricas se ven aproximadamente 7 horas después, cuando los eventos cardiovasculares son más frecuentes.
La tos seca como efecto secundario es observada en un 12% o más de pacientes tratados con enalapril. Este efecto adverso pudiera ser disminuido o eliminado con un cambio a administración nocturna en pacientes que lo presenten con la administración matutina.
Las bradiquininas plasmáticas, las cuales están probablemente involucradas en el mecanismo de la tos inducida por enalapril, se ha encontrado son afectadas por la hora de la dosis, el cual tiende a incrementarse después de la administración matutina de la droga, aunque no a las 10 pm. Además, la presión arterial permanecerá reducida aún 24 horas posterior a la administración nocturna de enalaprilat (forma activa de la misma), aunque no a las 10am, indicando la prolongada acción antihipertensiva de enalapril después de la administración a las 10 pm. De esta manera, la dosificación nocturna es preferida para el enalapril.
Beta bloqueadores
Los betabloqueadores están todavía recomendados como terapia de primera línea en muchos pacientes hipertensos, particularmente en aquellos en alto riesgo para enfermedad cardiovascular. También están indicados para otros problemas cardiovasculares tales como insuficiencia cardíaca congestiva yen
pacientespost-infartados.
La utilidad clínica de la cronoterapia con carvedilol fue observada por Koga y colaboradores en Japón en 2005. La droga en dosis simple en la mañana o en la noche fue utilizada en un estudio cruzado y fue añadida al régimen antihipertensivo a pacientes que siendo tratados con medicamentos de primera línea por 4 semanas aún permanecían hipertensos en la mañana. La administración nocturna de carvedilol después de 4 semansa significativamente suprimió el pico matutino, mientras que la administración matutina carecía de dicho efecto. Las cápsulas de liberación extendida de carvedilol utiliza tecnología de microbombas que controlan la liberación de la droga y ayudan a mantener concentraciones apropiadas en el cuerpo durante 24 horas, con una dosis diaria. Estas deben ser tomadas una vez al día en la mañana, con comidas, como lo indica el inserto en el empaque original.
Diuréticos
Los diuréticos también son actualmente recomendados como terapia de primera línea para el tratamiento de la hipertensión arterial. Además, también juegan un papel importante en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. La indapamida y la hidroclorotiazida (HCTZ) deben ser dadas en la mañana. La razón Na/K urinaria en los pacientes es incrementada significativamente y así menos efectos colaterales se presentan con la administración matutina. Para reducir la micción durante las horas de sueño, las combinaciones de dosis fijas de HCTZ + betabloqueante, HCTZ + BRA o HCTZ + IECA deben tomarse preferiblemente en la mañana o en su defecto, cuando se indiquen en la tarde, antes de las 6 pm.
Aspirina
La aspirina a baja dosis es comúnmente prescrita para prevención primaria y secundaria de eventos cardiovasculares y cerebrovasculares. Su hora de administración no está definida actualmente en los insertos del medicamento original, sin embargo, recientes evidencias (Hermida y colaboradores, 2005)demuestran que 100 mg de aspirina administrada al acostarse, aunque NO al levantarse, tiene un efecto benéfico en la presión arterial ambulatoria. La presión arterial fue ligeramente más elevada después de la administración al levantarse, mientras que una significativa reducción de esta (disminución de 7,2/4,9 mm Hg en la tensión sistólica/diastólica) fue observada en pacientes quienes recibieron aspirina al acostarse. De esta manera se corrobora el efecto tiempo dependiente de la administración de bajas dosis de aspirina en la presión arterial. Las dosis matutinas tienen el menor valor protectivo contra los eventos cardiovasculares durante la noche y temprano en la mañana. En contraste, altos niveles plasmáticos de aspirina tomados tarde en la noche (10pm) podrían ser alcanzados antes del pico de incidencia de desórdenes tromboembólicos. Así, la dosificación a la hora de acostarse protege en el esquema circadiano de la ocurrencia de accidentes cerebro-vasculares, resultando de esta manera en una protección más efectiva, según Kriszbacher y colaboradores (2004).
Drogas Antihiperlipidémicas
Las estatinas o inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A reductuasa (HMG-CoA) son efectivas en la prevención primaria y secundaria de eventos cardiovasculares en pacientes con hiperlipidemia (aumento de los niveles de grasas en la sangre). La tasa de biosíntesis de colesterol está a su máximo nivel después de media noche y es más baja durante la mañana y temprano en la tarde. Este ritmo circadiano es causado por cambios diurnos en la actividad de la HMG-CoA.
En general, las estatinas con una vida media corta (lovastatina, simvastatina y fluvastatina) son más efectivas en bajar las lipoproteínas-colesterol de baja densidad (LDL-C) o colesterol malo, cuando son tomadas en la noche, mientras que las estatinas de larga vida media (rosuvastatina y atorvastatina) tienen similares efectos hipolipemiantes cuando son tomados a cualquier hora del día.
La biodisponibilidad sistémica de la pravastatina administrada antes de acostarse fue 60% menor con respecto a la administrada en la mañana. Sin embargo, la eficacia de la administrada en la noche fue marginalmente más efectiva que la matutina, por lo que los efectos cronofisiológicos sobrepasan los cronofarmacoquinéticos, por lo que el fabricante recomienda en el inserto su ingestión antes de acostarse.
Nuevas evidencias han mostrado una influencia tiempo-dependiente de la administración de atorvastatina en efectos lipídicos y no lipídicos en pacientes sometidos a cateterismo coronario (Ozaydin y colaboradores, 2006). Un año de seguimiento mostró que la administración nocturna de atorvastatina (40 mg/día el primer mes y 10 mg /día los siguientes) fue asociado con menor frecuencia de ocurrencia de eventos cardíacos mayores, menos tasa de reestenosis, menores niveles de proteína C reactiva ultra sensible, una más pronunciada disminución de colesterol total, LDL-C y triglicéridos y un incremento de lipoproteínas-colesterol de alta densidad (HDL-C) o colesterol bueno, así como una mejoría de la disfunción endotelial, comparado con la dosis matutina.
Si bien para ezetimiba la ingesta matutina fue igualmente efectiva para el colesterol total y para el LDL-C, se observó un beneficio con el incremento en HDL-C; sin embargo, la combinación ezetimiba/simvastatina es más efectiva cuando es tomada en la noche, de acuerdo con su información de prescripción según el fabricante.
Para el bezafibrato de liberación prolongada la eficacia en la disminución del colesterol total no importó la hora de la administración, pero el HDL-C se incrementó más con la dosis matutina.
Con respecto al fenofibrato de liberación prolongada, la administración matutina fue igualmente efectiva que la nocturna.
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